Οι ερευνητές του Columbia University Medical Center (CUMC) έχουν συλλάβει τα πρώτα τρισδιάστατα στιγμιότυπα του υποδοχέα γλουταμινικού υποδοχέα ΑΜΡΑ-υποτύπου σε δράση. Πρόκειται για τον υποδοχέα, ο οποίος ρυθμίζει την περισσότερη ηλεκτρική σηματοδότηση στον εγκέφαλο και εμπλέκεται σε αρκετές σημαντικές δραστηριότητες, συμπεριλαμβανομένης της μνήμης και της μάθησης.
“Με τα νέα ευρήματά μας, μπορούμε τώρα να παρουσιάσουμε για πρώτη φορά πώς ο γλουταμικός νευροδιαβιβαστής ανοίγει τους διαύλους ιόντων γλουταμινικού υποδοχέα”, δήλωσε ο Αλέξανδρος Sobolevsky, PhD, αναπληρωτής καθηγητής βιοχημείας και μοριακής βιοφυσικής στην Columbia και ανώτερος συγγραφέας της μελέτης.
“Αυτή είναι η θεμελιώδης διαδικασία που επηρεάζει άμεσα τη μάθηση και τη μνήμη και η εύρεση των δομικών καθορισμών της υπήρξε ο πρωταρχικός στόχος της μοριακής νευροεπιστήμης από τη δεκαετία του ’90”.
Η περισσότερη σηματοδότηση στον εγκέφαλο ενεργοποιείται από γλουταμινικό, έναν νευροδιαβιβαστή που ενεργοποιεί πρωτεΐνες στην επιφάνεια των νευρώνων που ονομάζονται γλουταμινικοί υποδοχείς.
Οι υποδοχείς γλουταμικού υποβαστάζουν μια ποικιλία υψηλών γνωστικών λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένης της μάθησης και της μνήμης.
Οι υποδοχείς ΑΜΡΑ είναι υποδοχείς γλουταμικού που ανοίγουν και κλείνουν πολύ γρήγορα – σε λιγότερο από ένα χιλιοστό του δευτερολέπτου – και εμπλέκονται σε ταχείες διαδικασίες στον εγκέφαλο, όπως η ταχεία αντίληψη και η αντίδραση ενός οργανισμού στο περιβάλλον του.
Προηγουμένως, το εργαστήριο Sobolevsky αποκρυπτογράφησε τις δομές του υποδοχέα AMPA μόνο και σε σύμπλεγμα με άλλες πρωτεΐνες που ρυθμίζουν την ταχύτητα και τη δύναμη των συναπτικών συνδέσεων.
Στην τρέχουσα μελέτη, οι ερευνητές κατέγραψαν τον υποδοχέα ΑΜΡΑ σε δράση, καθώς το γλουταμινικό ενεργοποιεί τον υποδοχέα για να επιτρέψει στα ιόντα να κυκλοφορήσουν μέσω του καναλιού του και να προκαλέσουν τη σηματοδότηση στον εγκέφαλο. Αυτό παρέχει τις πρώτες ακριβείς ιδέες για το πώς οι υποδοχείς μεσολαβούν στην εγκεφαλική λειτουργία.
Οι εικόνες που συλλαμβάνονται δείχνουν ότι όταν υπάρχουν σηματοδοτικά μόρια όπως το γλουταμικό, η είσοδος στον υποδοχέα ΑΜΡΑ, που αποτελείται από τέσσερις μονάδες, ανοίγει σαν ίριδα κάμερας ή διάφραγμα για να αποκαλύψει τον πόρο του. Για να προωθήσει τα ιόντα, ο υποδοχέας διευρύνει τη διάμετρο του καναλιού του και μια εξειδικευμένη επένδυση πόρου καναλιού οδηγεί τα ιόντα.
“Αυτές οι νέες θεμελιώδεις ανακαλύψεις έχουν επιπτώσεις στην κατανόηση της νευροδιαβίβασης από το γλουταμινικό, τον κύριο νευροδιαβιβαστή του εγκεφάλου μας” λέει ο Edward C. Twomey, υποψήφιος διδάκτορας στο CUMC.
«Η κατανόηση αυτών των διαδικασιών θα επηρεάσει τις μελλοντικές μελέτες σχετικά με τη σηματοδότηση των υποδοχέων του γλουταμικού σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες καθώς και τον σχεδιασμό φαρμάκων».
Για να μελετήσει τον υποδοχέα, η ομάδα του Sobolevksy χρησιμοποίησε κρυο-ηλεκτρονική μικροσκοπία, μια τεχνική που συλλαμβάνει μια σειρά από δισδιάστατες εικόνες ενός μορίου και τις συνδυάζει σε μια τρισδιάστατη δομική εικόνα.
Η μέθοδος πρωτοστάτησε από τον Joachim Frank, PhD, καθηγητή βιοχημείας και μοριακής βιοφυσικής και βιολογικών επιστημών στο CUMC.
Τα ελαττώματα των υποδοχέων γλουταμικού ή οι διαδικασίες που μεσολαβούν εμπλέκονται σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές όπως η νόσος του Alzheimer, η νόσος του Πάρκινσον, η ασθένεια του Huntington, ή πολλαπλή σκλήρυνση και το γλαύκωμα.
Σχετίζεται με τις ψυχιατρικές διαταραχές όπως άγχος, κατάθλιψη, σχιζοφρένεια και διαταραχές χρήσης φαρμάκων, καθώς και σε οξείες διαταραχές όπως εγκεφαλικό τραύμα και εγκεφαλικό επεισόδιο.
Η νέα δομή ενός ενεργού υποδοχέα ΑΜΡΑ και η κατανόηση του μηχανισμού ενεργοποίησης δημιουργούν μια σταθερή πλατφόρμα για την ανάπτυξη θεραπευτικών για τη θεραπεία νευρολογικών διαταραχών που σχετίζονται με δυσλειτουργία του υποδοχέα του γλουταμικού.
Τα ευρήματα δημοσιεύθηκαν στο Nature.
Πηγές: https://medicalxpress.com/news/2017-07-scientists-capture-image-major-brain.html https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-07/cumc-scf072417.php https://www.dotemirates.com/en/details/3703776?from=dot
με Αριθμό Μητρώου 12691
